Prozess- und Target-gerichtete Erschließung der katalytischen und regulatorischen Plastizität von Wirkstoffbiosynthesewegen

Vorhabenlaufzeit: 01.2016-12.2018

 

Neue antimikrobielle Wirkstoffe werden in der Human- und Veterinärmedizin sowie für den Pflanzenschutz dringend benötigt. Als Quelle für neue antiinfektive Wirkstoffe haben sich Mikroorganismen bewährt. Die von Bakterien und Pilzen gebildeten Naturstoffe sind strukturell extrem vielfältige Moleküle, die im Verlauf der Evolution auf ihre Affinität zu biologischen Zielstrukturen selektiert worden sind. Es ist demzufolge wenig überraschend, dass sich mehr als zwei Drittel aller derzeit genutzten Antibiotika und Antimykotika von Naturstoffen ableiten. In den vergangenen Jahren haben insbesondere Erkenntnisse aus der Genomforschung das enorme Leistungsniveau von Mikroorganismen für die Produktion von Antibiotika und Antimykotika offengelegt. Dabei stellte sich heraus, dass nur ein kleiner Bruchteil der zu erwartenden chemischen Diversität bekannt ist. Ein kritischer Punkt ist jedoch nach wie vor die Erschließung dieser nicht genutzten Ressourcen, da viele Gene, die an der Naturstoff-Biosynthese beteiligt sind, unter Laborbedingungen nicht oder nur unzureichend exprimiert werden.

Das Vorhaben DrugBioTune adressiert diese Problematik durch die Entwicklung und Evaluierung innovativer Methoden, welche die Produktion und Charakterisierung antiinfektiver Naturstoffe sicherstellen. Hierfür sollen die molekularen Mechanismen der Biosynthese-Regulation in prokaryotischen und eukaryotischen Mikroorganismen entschlüsselt und Verfahren zur Steuerung bzw. Überbrückung derselben entwickelt werden. Die Generalisierbarkeit der Erkenntnisse wird an ausgewählten Beispielen demonstriert. Daneben werden dieselben Strategien zur Gewinnung bislang nicht zugänglicher Wirkstoffe herangezogen. Komplettiert wird das Vorhaben durch die pharmakologische Charakterisierung neuer biogener Wirkstoffe und Studien zur Struktur-Wirkungsbeziehung (SAR) zu diesen Verbindungen. Spezifische Ziele von DrugBioTune sind

  • die Entwicklung innovativer Verfahren für die Gewinnung Naturstoff-basierter Antibiotika, Antimykotika, und Antiparasitika,
  • die Identifizierung neuer antibakterieller, antifungaler und antiparasitärer Wirkstoffe,
  • die Evaluierung des Potenzials dieser Verbindungen für human- und veterinärmedizinische aber auch agrochemische Anwendungen

Beteiligte Partner:

  • Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie – Hans-Knöll-Institut (Jena) (Koordinator)
  • Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (Braunschweig) – Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (Saarbrücken)
  • Leibniz-Institut für Pflanzenbiochemie (Halle (Saale))
  • Universitätsklinikum Bonn
  • AnalytiCon Discovery GmbH (Potsdam)
  • Bayer CropScience AG (Monheim)
  • Bayer HealthCare Animal Health GmbH (Monheim)